…по крайней мере, у мышей – молчащая Х-хромосома мышиных самок со временем начинает поддерживать стареющие нейроны мозга.

В конце января в Nature была опубликована статья о том, что Х-хромосома ускоряет старение мозга у самок мышей. Сейчас в Science Advances появилась статья о том, что Х-хромосома замедляет старение мозга – и опять же у самок мышей. Обе статьи вышли из одной и той же лаборатории, и поэтому на первый взгляд всё выглядит особенно странно. На самом деле, в этих исследованиях речь идёт о разных Х-хромосомах. У самок во всех клетках организма (кроме половых) по две Х-хромосомы: одна досталась от отца, другая от матери. Однако свойство Х-хромосомных генов таково, что их активность должна ограничиться только одной хромосомой – если в одной клетке будут работать гены с обоих «иксов», клетке придётся плохо. Самцам тут заботы нет, у них эта хромосома и так в одном экземпляре. А самкам приходится использовать особый молекулярный механизм, который отключает активность одной из двух Х-хромосом. Отключение происходит случайным образом в каждой отдельной клетке: где-то отключается материнский «икс», где-то отцовский. В январском исследовании речь шла о работающих Х-хромосомах: оказалось, что нейроны гиппокампа чувствуют себя лучше, если у них работает отцовский «икс». Гиппокамп – один из основных центров памяти, также он помогает ориентироваться на местности. Если мышам делали так, что у них во всех нейронах гиппокампа дружно отключался отцовский «икс», а работать оставался материнский, то такие мыши хуже проходили тесты на память и плохо ориентировались в обстановке, в которой жили. Проявлялось это «хуже» только с возрастом, и признаки старения в нейронах действительно становились более выражены у возрастных нейронов с материнской Х-хромосомой.

(Иллюстрация: NIH Image Gallery / Flickr.com) 

В новой же статье речь идёт о тех «иксах», которые молчат. Как можно догадаться, молчат они не полностью. Вообще о том, что на инактивированных Х-хромосомах какие-то гены продолжают бодрствовать, известно давно. По разным подсчётам, у мышей на молчащей Х-хромосоме избегают молчания от 3% до 15% генов, у людей – до трети. При этом конкретное количество работающих генов на неработающем «иксе» может колебаться от особи к особи, от ткани к ткани, а также с течением времени. Как раз о возрастных изменениях, происходящих с инактивированной Х-хромосомой, говорится в статье в Science Advances.

Как и в предыдущих своих экспериментах, исследователи работали с мышами, у которых все клетки организованно отключали либо отцовский, либо материнский «икс» (напомним, что обычно клетки зверей в этом смысле представляют собой мозаику: какие-то отключают отцовскую Х-хромосому, какие-то материнскую). Обе хромосомы можно было легко различить в специальных тестах. Состояние обоих «иксов» сравнивали у молодых и старых мышей в девяти видах клеток, среди которых были и нейроны гиппокампа. Активность целого ряда генов на молчащей Х-хромосоме у мышей с возрастом повышалась как минимум в одном типе клеток. Один из этих генов, Plp1, участвует в синтезе миелина, который образует изолирующую оболочку на длинных нейронных отростках-аксонах.

Миелиновая оболочка одновременно ускоряет электрохимические импульсы, бегущие по аксонам, и изолирует их друг от друга, не допуская «короткого замыкания» между нейронными «проводами». Хорошая, без дефектов миелиновая оболочка – залог нормальной работы нейронов. Исследователи предположили, что дополнительная активность Plp1, грубо говоря, помогает мышиным мозгам работать. У пожилых мышей, самцов и самок, искусственным образом повышали количество белка Plp1, и такие мыши действительно демонстрировали улучшение некоторых когнитивных способностей. (Тут нужно уточнить, что уровень белка Plp1 повышали не через хромосомы, а внедряя в нейроны с помощью генно-инженерного вируса дополнительные копии гена Plp1.) Когда на предмет активности гена Plp1 сравнили образцы мозга умерших мужчин и женщин, то оказалось, что у женщин он более активен. Хотя тут тоже нужно уточнить, что исследователи видели лишь следы прижизненной повышенной активности Plp1 в мёртвом мозге. Какой именно вариант Plp1 добавил тут активности – тот, который находился на работающей Х-хромосоме, или тот, который был на молчащей – они не выясняли.

На примере мышей можно сделать вывод, что молчащая хромосома у самок замедляет старение мозга (по крайней мере, в некоторых его областях) благодаря тому, что с возрастом часть генов на ней перестают молчать. У самцов такой страховки нет. Медицинские данные вводят в искушение распространить эти выводы и на людей – потому что у женщин, например, когнитивные способности с возрастом угасают медленнее. Однако в случае людей проблема в том, что данных на их счёт очень много, и они разные, да и жизнь у людей устроена сложнее, чем у мышей. Та же болезнь Альцгеймера намного чаще случается именно у женщин, но сопротивляются они ей лучше, чем мужчины. Несколько лет назад мы писали, что Х-хромосома защищает от болезни Альцгеймера – но в той работе причину этого видели в гене KDM6A, который расположен на Х-хромосоме и относится как раз к тем генам, которые работают на обоих «иксах». Вполне может быть, что молчащая Х-хромосома, которая с возрастом немного перестаёт молчать, в самом деле поддерживает когнитивные способности у женщин. Однако насколько велик её вклад в это поддержание способностей, не теряется ли он на фоне других факторов, без дополнительных исследований сказать трудно.