Регенерация конечностей у аксолотлей подчиняется одновременно химической разметке и сигналам из мозга.

Новая часть тела, которая в ходе регенерации появляется взамен утраченной, должна в точности её повторять. То есть, например, новый большой палец должен быть на месте прежнего большого пальца, а кисть должна сидеть на предплечье, а не на плече. То же самое касается и регенерирующих органов, и фрагментов тканей – они должны на своём уровне сохранять структуру, план строения. Всё это очевидно, в противном случае от регенерации было бы мало проку. Но вот механизмы, которые обеспечивают восстановление нужных элементов в нужном месте, пока ещё не вполне понятны.

(Фото: Robert Röhl / Flickr.com) 

Меньше месяца назад в Nature была опубликована статья о том, как проблему разметки при регенерации решают аксолотли. Они способны отращивать себе многое, не только конечности, но и глаза, и сердце, и некоторые части мозга, и потому часто выступают модельными объектами в исследованиях молекулярно-клеточных процессов, сопровождающих регенерацию. В той статье говорилось, что в конечностях аксолотлей с самого рождения есть разница в активности белка Hand2: в передней части лапы его почти нет, зато он есть в задней части. Если лапа утрачена, то в задней части раны активность Hand2 подскакивает, направляя регенерацию так, чтобы здесь начала формироваться задняя же часть лапы. В передней части раны Hand2 неактивен, и там восстанавливается передняя часть лапы. Вялотекущий синтез Hand2 поддерживает у клеток память места – благодаря ему они помнят, как именно они должны наращивать утрачиваемые структуры.

Но Hand2 поддерживает разметку только в одном направлении – он помогает сделать так, чтобы на месте первого пальца на лапе вырос именно первый палец, а не третий и не четвёртый. Утраченная кисть должны появиться на предплечье, а на плече. Это рост в другую сторону, и тут тоже должна быть своя разметка. В статье в Nature Communications сотрудники Северо-Западного университета пишут, что в этом случае молекулой-разметчиком служит ретиноевая кислота. В аксолотлевых передних конечностях её больше всего в зоне плеча и меньше всего в зоне кисти – потому что в тканях конечности с разной активностью работает белок CYP26B1, разрушающий ретиноевую кислоту (как легко догадаться, его активность растёт от плеча к кисти). По уровню ретиноевой кислоты восстановительные клетки понимают, какую часть конечности они должны восстанавливать в том или ином месте. И если уровень ретиноевой кислоты искусственно повысить там, где он невысок, то при регенерации вместо нормальной конечности получится ненормально длинная химера, состоящая как бы из двух срощенных ног.

Ретиноевая кислота, производное витамина А₁, есть и в человеческом организме. Но у нас клетки, которые залечивают раны, делают это просто восстановительной тканью, в результате на месте повреждения появляется обычный шрам или рубец. На ретиноевую кислоту они не реагируют, и возможно, это одна их причин, по которой у людей не восстанавливаются конечности со всеми костями и мышцами. Может быть, если сигнальный путь с ретиноевой кислотой включить в человеческих тканях, то можно будет добиться аксолотлеподобной регенерации, но удастся ли такой трюк, пока остаётся только гадать.

Вполне возможно, что в молекулярных чертежах, которым подчиняется регенерация у аксолотлей, есть и другие составляющие. Но эти чертежи работают непосредственно на месте – там, где нужно что-то восстановить. В другой статье, которая вышла в npj Regenerative Medicine, сотрудники Морской биологической лаборатории в Вудс-Хоуле пишут о том, что регенерация у аксолотлей подчиняется также сигналам из мозга. Когда аксолотль теряет ногу или хвост, в его мозге активируется группа нейронов, синтезирующая фермент-киназу Erk. Нейроны с Erk связаны с нейронами в гипоталамусе, которые синтезируют белок нейротензин. И Erk, и нейротензин важны для полноценной регенерации – если их синтез подавляли, новый хвост у аксолотлей получался заметно более коротким, чем прежний.

Активация Erk- и нейротензиновых нейронов означает, что мозг почувствовал травму и предпринимает в связи с этим какие-то шаги. Но какие именно шаги он предпринимает, какие молекулы, помимо Erk и нейротензина, тут задействованы, и как мозг различает, где именно случилась травма – всё это предстоит выяснить; равно как и то, существует ли похожий механизм у млекопитающих.